干细胞技术在免疫治疗中的应用：可以使抗癌免疫细胞恢复活力

　　干细胞技术与免疫治疗方法的融合产生了一种新方法，可以使抗癌免疫细胞恢复活力，并增强衰老细胞在体内复制和介导肿瘤消退的能力。这代表了免疫治疗的一个里程碑;开发更有活力的抗癌细胞，并使用类似的方法从患者自身的血细胞中产生大量的抗癌细胞。老化细胞已被证明是产生这些抗癌细胞的主要挑战，但诱导多能干细胞（iPSC）技术允许成体细胞在实验室中重新编程并恢复到干细胞状态，正在帮助克服这一点。

　　近年来，科学家们已经开发出许多治疗分子 - 例如双功能多靶点抗体，融合蛋白和溶瘤病毒 - 并且正在修改不同类型的干细胞以促进其有效地递送到肿瘤中，这说明了工程治疗干细胞的巨大潜力。免疫疗法和干细胞技术的结合有可能彻底改变癌症治疗方案。免疫疗法通过靶向免疫系统而不是肿瘤本身改变了我们的癌症治疗方法;这是更好地了解癌症和免疫系统之间精确细胞相互作用的结果。这些未分化的干细胞是临床研究中的有力工具，有助于解开癌症进展的奥秘，干细胞技术的发展是最终目标。

　　癌症免疫治疗

　　免疫疗法代表了一种全新的癌症治疗方法;针对免疫系统而不是肿瘤本身。这种疗法利用身体自身的内部防御来对抗或检查癌症的生长和转移。免疫治疗的四种常见方法包括：

　　免疫调节剂：这些增强患者的整个免疫系统;不仅仅是那些在肿瘤微环境中活跃的免疫细胞

　　肿瘤靶向单克隆抗体（mAbs）：阻断肿瘤细胞的生长信号或诱导细胞凋亡。它们旨在靶向癌细胞上发现的特异性抗原

　　检查点抑制剂（CTLA4，PD1和PDL1）：它们释放身体免疫系统的断裂，并诱导T细胞积极对抗肿瘤生长。这是针对癌细胞的，癌细胞通过利用免疫系统的自然检查点来沉默身体的T细胞功能，旨在维持平衡和防止自身免疫

　　过继性T细胞疗法或过继细胞移植疗法：旨在通过增加直接从患者肿瘤微环境中去除的T细胞来丰富肿瘤浸润淋巴细胞。这些根据受体的特异性进行分析，或者确定哪些受体对肿瘤更具特异性。然后，这些细胞在产生大量细胞后被施用于患者，以启动大量的抗肿瘤免疫反应。

　　免疫疗法即将取得的进步包括转化研究的改进、患者分层、靶点验证和预测性生物标志物的开发。

　　干细胞作为潜在靶标

　　高增殖能力、低免疫原性反应性和分化能力等特征标志着干细胞成为潜在的治疗方法，同时也面临着诸如体内表达谱不明确及其潜在免疫反应性等挑战。

　　用于递送抗癌药物的主要工程干细胞

　　许多成体干细胞，即间充质干细胞（MSCs）和神经干细胞（NSC），具有固有的肿瘤 - 热带特性，这使它们成为抗癌药物的新型靶向细胞递送载体。干细胞，以及它们原发性肿瘤肿块的宿主能力，可以有效地跟踪微转移性病变，并且可以被设计成表达或分泌一系列抗癌药物。MSCs已从骨髓，脂肪组织，胎儿组织，牙髓，脐带，沃顿果冻和其他组织类型等多个器官中分离出来，其中骨髓来源的干细胞在临床前研究中起着重要作用。

　　CRISPR介导的原代细胞（如T细胞和单核细胞）基因组编辑的最新进展使我们更接近于工程免疫细胞，其特异性是开发下一代免疫疗法所必需的。

靶向 CSCs 的前瞻性免疫治疗方法

　　干细胞介导的递送

　　用于干细胞介导的生物抗癌剂递送的不同方法包括：

• 癌症干细胞（CSCs）或肿瘤起始细胞（TIC）：这些是实体恶性肿瘤和血液系统恶性肿瘤免疫干预的新靶标

• 　　基于干细胞的治疗平台：这些平台包括造血干细胞，重新编程的多能干细胞，干细胞样记忆T细胞和肿瘤来源的干细胞。

　　确定可能与CSCs相关的靶点，这些靶点适合免疫治疗，可以在未来的发现工作以及治疗和控制不同形式癌症的疗法开发中发挥重要作用。

　　CSCs对大多数化疗药物具有耐药性，并且还负责肿瘤细胞异质性。为了实现肿瘤的完全消退，必须针对性 CSCs。免疫疗法的最新进展也适用于靶向CSCs.CSCs表达的免疫标志物在各种癌症中表现出特异性免疫特征，可用于免疫疗法以靶向肿瘤微环境中的CSCs。以下策略最近已应用于靶向CSCs：适应性T细胞，基于树突状细胞（DC）的疫苗，溶瘤病毒，免疫检查点抑制剂和联合疗法。

缩写：ALDH，醛脱氢酶;CAR，嵌合抗原受体;CCR7， CC-趋化因子受体 7;CIK细胞，细胞因子诱导的杀伤细胞;结直肠癌，结直肠癌;CSCs，癌症干细胞;CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4;CXCR1，C-X-C趋化因子受体1;DC，牙本质细胞;肝细胞癌，肝细胞癌;IFN-β，干扰素β;IFN-γ，干扰素-γ;IL-8，白细胞介素8;IL-12，白细胞介素12;NK，自然杀伤;NKG2D，自然杀伤组2D;PD-1，程序性细胞死亡-1;PD-L1，程序性死亡配体1;TLR9，Toll样受体9。

　　靶向 CSCs 的免疫治疗

　　CSCs 的免疫治疗靶点包括免疫细胞，如细胞因子诱导的杀伤性 （CIK） 细胞、自然杀伤 （NK） 细胞、T 细胞和 CD8+ T 细胞。基于DC的疫苗也针对CSCs;溶瘤病毒疗法（OVT）通过免疫原性细胞死亡和T细胞活化诱导抗肿瘤免疫。免疫疗法的组合也用于靶向CSCs。最近，联合治疗的策略包括基于DC的疫苗，溶瘤病毒和免疫检查点阻滞。

　　过继性T细胞疗法

　　这是一种个性化的癌症疗法，使用具有直接抗癌活性的含癌宿主免疫细胞。最近，已经开发并评估了具有嵌合抗原T细胞受体（CAR T细胞）对抗CSCs抗原的工程T细胞，并在各种癌症模型中进行了评估。

　　联合免疫治疗

　　最近开发了联合免疫治疗方法，旨在完全根除CSCs;其中一个例子是基于DC的疫苗与抗PD-L1和抗CTLA-4联合使用。

　　CSC模型的重要特征

　　该模型的特征包括：低丰度，自我更新，高tumourigenicity，重建异质细胞群的能力，多药抗性蛋白的表达和DNA修复蛋白的上调。广泛的临床证据证实了CSCs在癌症进展、复发和转移中的重要性，这表明靶向治疗可能是实现综合治疗方案的潜在方法。

　　诱导多能干细胞和免疫疗法

　　针对患者 iPSC 的 iPSC 可能对免疫治疗方法有益。可以诱导功能活性T细胞与T淋巴细胞衍生的人iPSC中保留的预重排TCR基因进行分化。在体外将选定的 T 细胞重编程为 iPSCs 可导致肿瘤抗原特异性 T 淋巴细胞的产生。然后，这些iPSC在检查安全性相关方面后分化回T淋巴细胞以输注到患者中。

　　定位 CSC

　　正常干细胞也可用于癌症治疗中的靶向CSCs。正常的干细胞和CSC相互作用抑制肿瘤增殖，血管生成和转移，并减少炎症和细胞凋亡。评估了NSCs和造血干细胞（HSC）在抗胶质母细胞瘤治疗中的潜力，并得出结论，HSC可能是开发旨在控制胶质母细胞瘤CSC活性的技术的理想选择。HSC是独一无二的，因为它们在神经肿瘤中比神经干/祖细胞更不容易发生肿瘤转化，并且可以被设计为促进可以触发靶向CSC细胞凋亡的细胞系统的产生。

　　癌症干细胞的局限性和优势

　　由于CSCs对常规方法具有抗药性，这可能导致患者结直肠癌（CRC）治疗失败。然而，树突状细胞（DC）可以有效地补充CRC治疗。CSCs的一些主要特征包括转移，复发，复发和对常规化疗的抵抗力，这只会破坏增殖和成熟的癌细胞，而静止的CSCs存活。与CSCs维持相关的澄清对于了解癌细胞的持久性和复发非常重要。CSCs可以用作潜在的靶向机制，也可以用作根除癌症的潜在治疗策略。应用有关CSCs的知识可以在未来的药物开发中发挥关键作用;以解决癌症耐药性，复发和进展问题。它对化疗，放疗和小分子靶向治疗等当前疗法相对难治，因为CSCs可以在体内持续更长时间，而不会受到免疫监视或其他稳态机制的影响。

　　结论

　　干细胞技术以及免疫疗法有可能在癌症治疗方面提供突破。干细胞迁移到实体瘤和微转移病变的能力是动态的，有助于位点特异性抗肿瘤剂的递送并克服常规化疗药物的短半衰期。预计未来基于干细胞的疗法将得到更广泛的临床应用。除了这种方法之外，研究人员正在疑难治愈的癌症患者中测试干细胞衍生的NK细胞免疫疗法。来自iPSCs的细胞首次用于这项“现成的”NK免疫疗法临床试验。这种通过增强衰老细胞和通过免疫疗法开发大量抗癌细胞来恢复抗癌免疫细胞活力的方案是当前和未来癌症研究的一大进步。

文章来源：

https://www.drugtargetreview.com/article/45241/stem-cell-technologies-in-immunotherapy/